Медицинские центры, клиники, частный прием, отзывы, обследования, диагностика и лечение.
22
Справочник лекарственных средствЛекарственные растенияМедицина и правоМетки
смена региона

Синдром (болезнь) Дауна (СД)

16.08.13.г, 19:54 | | просмотры:3681 | отзывы:0

Синдром Дауна (СД), трисомия-21 , - наиболее изученная хромосомная болезнь. Описана врачом в 1866 г. и названа им монголизмом. [ The Metabolic Basis of Inherited Disease,1983 ]. Частота СД среди новорожденных равна 1:700 - 1:800 , не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при сравнении одинакового возраста родителей. Частота рождения детей с СД зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.[ Мюнтцинг А.,1967 ]. Генетические дефекты, лежащие в основе синдрома Дауна, - самая частая причина врожденных пороков развития и умственной отсталости. Распространенность синдрома Дауна велика: он обнаруживается у 1 из 670 новорожденных. Примерно в 94% случаев синдром обусловлен трисомией по 21-й хромосоме . У 3% больных наблюдается мозаицизм. В остальных случаях синдром вызван спорадической или наследуемой транслокацией 21-й хромосомы . Как правило, такие транслокации возникают в результате слияния центромеры 21-й хромосомы и другой акроцентрической хромосомы. Фенотип больных определяется трисомией 21q22. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Дауна у родителей с нормальным кариотипом составляет около 1%. Повторный риск у лиц с мозаицизмом и носителей сбалансированной транслокации существенно выше. Пожилой возраст матери - единственный фактор риска, для которого четко установлена связь с синдромом Дауна. 

После 35 лет существенно возрастает вероятность рождения детей с СД надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 35 лет, из общего числа рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2 - 3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). В связи с уменьшением в 2 раза числа женщин, рожающих после 35 лет, в последние 15 лет в Белоруссии и России количество детей с СД снизилось на 17 - 20% . В литературе описана "пучковость" рождения детей в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи, скорее, можно объяснить стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос). 

Для взрослых с трисомией по 21-й хромосоме характерно раннее развитие болезни Альцгеймера. Если у больных женщин рождаются дети, то у каждого второго ребенка диагностируют трисомию по 21-й хромосоме. Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна ( трисомия по 21-й хромосоме ), предрасполагают к развитию острых миелоидных лейкозов .

Цитогенетические варианты СД разнообразны. Однако основную долю (94 - 95%) составляют случаи простой полной трисомии-21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе . При этом вклад материнского нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовского - только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с СД имеют мозаичные формы(47+21/46). Примерно 4% больных СД имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслакаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей, и 50% - это транслокации, возникшие de novo.

Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с СД составляет 1:1. Клиническая симптоматика СД разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с СД рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8 - 10% ниже средних величин). Многие симптомы СД заметны при рождении, в последующем они проявляются более четко. Квалифицированный педиатр ставит правильный диагноз СД в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине СД долго называли монголоидизмом), круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант , крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия , деформированные ушные раковины. Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врожденный порог сердца, клинодактилия , характерные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая или обезьянья складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки желудочно-кишечного тракта встречаются, но редко. Встречаемости какого-либо симптома в 100 % случаев не наблюдается.

На основе того, что в 21-ой хромосоме картируется трифункциональный фермент, т.е. ферментативные активности, катализирующие три этапа биосинтеза пуриновых нуклеотидов de novo, было высказано предположение [ Patterson D.,1981 ], что молекулярно-биохимической основой болезни Дауна является увеличение дозы гена именно этого трифункционального фермента, что приводит к "сверхсинтезу" пуриновых нуклеотидов. Действительно, у таких больных содержание пуринов в сыворотке крови превышает норму. Однако, при старении культуры фибробластов 4 мужчин, один из которых имел трисомию,а другой - моносомию 21-ой хромосомы,выяснилось [ Hards R.C.,1986 ], что активность глицинамидробонуклеотидсинтетазы в обоих типа 1,64 раза, что превышает различие в активности фермента между трисомными и дисомными (диплоидными) клетками [ Bartley J.,1980 ].Эти данные свидетельствуют о незначительной роли повышенной дозы гена трифункционального фермента на его выражение. Действительно [ Aimi J.,1990 ], количества мРНК в культивируемых фибробластах здоровых и больных болезнью Дауна людей были близки. Следовательно, увеличенная доза гена трифункционального фермента при трисомии 21-ой хромосомы мало влияет на скорость выражения этого гена. Итак, болезнь Дауна не обусловлена вызванным трисомией 21 хромосомы увеличением дозы гена, кодирующего трифункциональный фермент пути биосинтеза пуриновых нуклеотидов de novo.

Диагноз СД ставится на основании величины встречаемости сочетания нескольких симптомов. Следующие 10 признаков наиболее важны для постановки диагноза, наличие 4-5 из которых достоверно указывает на наличие СД:

  • 1)уплощение профиля лица (90%);
  • 2) отсутствие рефлекса Моро (85%);
  • 3) мышечная гипотония (80%);
  • 4) монголоидный разрез глазных щелей (80%);
  • 5) избыток кожи на шее (80%);
  • 6) разболтанность суставов (80%);
  • 7) диспластичный таз (70%);
  • 8) диспластичные ушные раковины (60%);
  • 9) клинодактилия мизинца (60%);
  • 10) четырехпальцевая сгибательная складка ладони (45%).

Большое значение для диагностики имеет оценка динамики физического и умственного развития ребенка. При СД и то, и другое задерживается. Рост взрослых больных на 20 сантиметров ниже среднего. Особенно проявляется задержка в умственном развитии до уровня имбецильности , если не применятся специальные методы обучения. Дети с СД ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Реакция детей с СД на окружающую среду очень низкая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом , снижением репарации ДНК , недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с СД часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается нарушение питания, выражен авитаминоз.

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособленность детей с СД часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы , часто встречающиеся у больных СД.

Дифференциальная диагностика проводится с врожденным гипотиреозом , другими формами хромосомных аномалий.

Цитогенетическое исследование у детей показано и при подозрении на СД, и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.

Лечебная помощь детям с СД многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за дольным ребенком, защита его от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении детей с СД и их развития достигнуты с помощью специальных методов обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторых форм лекарственной терапии, направленных на улучшение функций ЦНС. Многие люди с трисомией-21 способны теперь вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи.

Рис.  Увеличение числа случаев Синдрома дауна от возраста матери

 

Увеличение числа случаев трисомии по 21 хромосоме (Синдрома дауна)  у новорожденных в зависимости от возраста матери

ПЦР количественная

С помощью методов с использованием ПЦР обнаруживают качественные изменения в генах: точковые мутации, делеции и вставки. Однако при некоторых наследственных заболеваниях соответствующие симптомы возникают в ответ на изменение дозы определенных генов.

Типичным примером наследственного заболевания, обусловленного изменением числа копий участка хромосомы 21 в геноме человека, является синдром Дауна . Цитогенетически это заболевание может быть диагностировано по трисомии хромосомы 21 или по наличию крупных транслокаций части этой хромосомы на другие, на фоне присутствия двух нормальных хромосом 21. Описаны клинические случаи синдрома Дауна, при которых не происходит видимых изменений кариотипа. Это обусловлено дупликацией небольшого участка хромосомы 21. Выявление таких мутаций невозможно традиционными цитогенетическими методами. Однако с помощью количественной ПЦР определение полуторакратного возрастания дозы соответствующего участка хромосомы 21 становится совершенно реальным.

Проведение количественной ПЦР характеризуется двумя особенностями. Во-первых, ПЦР проводят в присутствии дезоксирибонуклеозидтрифосфатов или праймеров, меченных с помощью радиоактивной или флуоресцентной метки, с тем чтобы точно определять количество образовавшегося продукта ПЦР. Во-вторых, во время ПЦР необходимо завершать реакцию достаточно рано, пока не образовалось слишком много ПЦР-продуктов. Это связано с тем, что в конечной фазе насыщения, когда продуктов ПЦР становится слишком много, лимитирующими звеньями реакции становятся как субстраты (дезоксирибонуклеозидтрифосфаты), так и сам фермент, для молекул которого становится слишком много матричной ДНК в виде ПЦР- продуктов. В таких условиях завершение очередного цикла ПЦР уже не сопровождается удвоением количества ПЦР-продуктов и происходит нивелирование небольших количественных различий между разными пробами, которые достаточно четко выявляются на ранних стадиях ПЦР после прохождения нескольких циклов реакции.

Оригинальный метод идентификации делеций , находящихся в гетерозиготном состоянии или локализованных в аутосомных генах, основан на использовании в качестве матричной ДНК для ПЦР кДНК, полученной путем обратной транскрипции из эктопической мРНК или из мРНК, изолированной из экспрессирующих данный ген тканей или культур клеток пациента. В отличие от нормального гомолога, в мутантной молекуле кДНК граничащие с делецией экзоны сближены. Если в качестве олигопраймеров для ПЦР будут выбраны последовательности из этих областей гена, только мутантная кДНК будет служить матрицей для амплификации небольшого участка между праймерами из фланкирующих делецию экзонов. В нормальной последовательности кДНК этот участок может быть слишком велик для того, чтобы прошла амплификация. Практически для обнаружения гетерозигот по протяженным внутригенным делениям проводят мультиплексную ПЦР с использованием системы олигопраймеров, обеспечивающих амплификацию фрагментов, полностью перекрывающих всю молекулу кДНК. Наличие делеций регистрируют по появлению продуктов амплификации необычного размера.

Амилоид P

 Амилоид-р является основным белковым компонентом сенильных бляшек в ткани мозга при В- амилоидозах, в частности при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна.

Сенильные бляшки

Сенильные бляшки представляют собой внеклеточные сферические островки повреждения коры головного мозга различного размера. Типичная "зрелая" бляшка построена из четырех основных элементов:

а) центрального амилоидного ядра;

б) клеточного окружения центра ( микроглия , астроциты );

в) дегенерирующих аксонов и дендритов, наполненных избыточным количеством нейрофибрилл;

г) отростков, наполненных плотными тельцами [ Ойфа ea 1987 , Terry, ea 1984 ]. Амилоид p , выделенный из сенильных бляшек больных болезнью Альцгеймера, содержит 42-43 аминокислоты [ Glenner ea, 1984 ]. Считается [ Tagliavini, ea 1988 ], что сенильные бляшки происходят из преамилоидных отложений - так называемых диффузных или незрелых бляшек, которые в отличие от зрелых бляшек не окрашиваются конго красным или тиофлавином С.

 

Комментарии (0)

Нет комментариев.